Poiché i vaccini mRNA nucleosidici modificati attivano fortemente le cellule helper T follicolari, è importante esplorare il possibile impatto dei vaccini mRNA SARS-CoV-2 approvati sulle neoplasie che colpiscono questo tipo di cellule. Qui riportiamo e discutiamo l'inattesa rapida progressione delle lesioni linfomatose dopo la somministrazione di un richiamo del vaccino mRNA BNT162b2 in un uomo con diagnosi recente di AITL.

Introduzione

La notevole efficacia dei vaccini mRNA nucleosidici modificati per la SARS-CoV-2 è stata messa in relazione alla loro capacità di indurre una potente stimolazione delle cellule T helper follicolari (TFH), con conseguente persistente risposta delle cellule B del centro germinale (1, 2). Clinicamente, questo potrebbe tradursi in linfoadenopatia reattiva che a volte può sollevare una diagnosi differenziale con un disturbo linfoproliferativo (3, 4). Allo stesso tempo, il possibile impatto della vaccinazione SARS-CoV-2 mRNA sul linfoma a cellule T periferico preesistente è ancora da determinare.

Conclusione

Questa osservazione, che è stata pubblicata come pre-print sulla piattaforma SSRN (18), suggerisce che la vaccinazione con il vaccino BNT162b2 mRNA (Pfizer) potrebbe indurre una rapida progressione di AITL. Sono necessari studi dedicati per determinare se questo caso può essere estrapolato a popolazioni di pazienti con AITL o altri linfomi a cellule T periferiche che coinvolgono le cellule TFH.

Prospettiva del paziente

Il paziente è l'autore corrispondente di questo case report. Egli spera che questa relazione incentivi le indagini per chiarire il possibile impatto della vaccinazione anti-SARS-CoV-2 mRNA sul decorso dell'AITL. Egli rimane convinto che i vaccini mRNA rappresentano prodotti molto efficienti con un favorevole rapporto beneficio-rischio.

Rapporto sul caso

Un uomo di 66 anni senza un'anamnesi significativa a parte l'ipertensione, l'ipercolesterolemia e il diabete di tipo 2 si è presentato il 1 settembre 2021 con linfoadenopatie cervicali che si sono manifestate recentemente durante una sindrome influenzale. Le due dosi di vaccino BNT162b2 mRNA erano state somministrate, rispettivamente, 5 e 6 mesi prima nel deltoide sinistro. Oltre ad una moderata astenia, non ha riferito alcun sintomo costituzionale. L'esame del sangue ha indicato una lieve sindrome infiammatoria, senza anemia o cambiamenti dei globuli bianchi; l'immunofenotipizzazione dei linfociti era irrilevante. L'elettroforesi delle proteine e i livelli di immunoglobuline erano normali e il test di Coombs era negativo.

Una PET/CT 18F-FDG ha rivelato linfoadenopatie multiple voluminose ipermetaboliche sopra e sotto il diaframma, nonché diverse lesioni ipermetaboliche extra-nodali (Figura 1, pannello sinistro). Considerando una diagnosi presuntiva di linfoma in stadio IV, è stata eseguita una biopsia del linfonodo cervicale sinistro. L'esame patologico ha rivelato centri germinali atrofici residui, circondati da un'area paracorticale espansa composta da un infiltrato atipico di cellule T con morfologia a cellule chiare, che esprime marcatori cellulari TFH (CD3, CD4, PD1, ICOS, BCL6, CXCL13) e una perdita di CD7. L'area paracorticale conteneva un numero aumentato di venule high-endoteliali, supportate da un numero aumentato di reti di cellule dendritiche follicolari, con alcuni focolai di proliferazione immunoblastica delle cellule B EBV+ sullo sfondo (Figura 2). Queste caratteristiche hanno fortemente suggerito una diagnosi di linfoma angio-immunoblastico a cellule T (AITL), modello 2. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) eseguito sul campione bioptico ha identificato la mutazione RHOA G17V caratteristica dell'AITL (5) insieme alle mutazioni DNMT3A, IDH2 e TET2. Un riarrangiamento del gene TCR-gamma ha confermato una proliferazione clonale delle cellule T. Complessivamente, questi risultati hanno stabilito senza ambiguità la diagnosi di AITL. Una biopsia del midollo osseo non ha rivelato anomalie morfologiche o fenotipiche, ma la NGS ha rivelato mutazioni DMNT3A e TET2 nelle cellule del midollo osseo con frequenze alleliche del 41% e 36%, rispettivamente.

Figura 1. Immagini di proiezione di massima intensità della PET/CT 18F-FDG al basale (8 settembre) e 22 giorni dopo (30 settembre), 8 giorni dopo l'iniezione del vaccino BNT162b2 mRNA nel deltoide destro. 8 settembre: linfonodi ipermetabolici principalmente nelle regioni sopraclavicolare, cervicale e ascellare sinistra; lesioni ipermetaboliche gastrointestinali limitate. 30 settembre: Aumento drammatico delle lesioni ipermetaboliche linfonodali e gastrointestinali. Progressione metabolica asimmetrica nella zona cervicale, sovra-clavicolare e ascellare, più pronunciata sul lato destro.

Figura 2. Campione di biopsia. (A,B) Colorazioni H&E che mostrano un disturbo architettonico dovuto a una popolazione linfoide di medie dimensioni con una morfologia cellulare chiara. (C-F) Colorazioni immunoistochimiche che stabiliscono l'origine TFH della popolazione cellulare anormale: CD3+, CD4+, CD10+ (non mostrato), ICOS+ (C), PD1 (D), BCL6 (E) ed espressione di CD30 (F). La colorazione di CD21 (G) mostra una rete estesa di cellule dendritiche follicolari. (H) Immunoblasti EBV+ di dimensioni intermedie mediante ibridazione in situ EBER. Barra di scala: 100 μm.

Quattordici giorni dopo la PET/CT, una dose di richiamo del vaccino BNT162b2 mRNA è stata somministrata nel deltoide destro in preparazione del primo ciclo di chemioterapia. Entro pochi giorni dal richiamo del vaccino, il paziente ha riferito un notevole gonfiore dei linfonodi cervicali destri. Al fine di ottenere una linea di base vicina all'inizio della terapia, è stata eseguita una seconda PET/CT 18F-FDG 8 giorni dopo la somministrazione del richiamo del vaccino, cioè 22 giorni dopo la prima.

Essa ha dimostrato un chiaro aumento del numero, delle dimensioni e dell'attività metabolica delle preesistenti linfoadenopatie a livello sopra e sottodiaframmatico. Inoltre, nuove linfoadenopatie ipermetaboliche e nuovi siti ipermetabolici si erano sviluppati dal primo esame, in diverse sedi (Figura 1, pannello destro). L'indice di glicolisi totale delle lesioni (TLG) è stato utilizzato per valutare i cambiamenti nell'attività dei linfonodi (6). Rispetto al test iniziale, c'è stato un marcato aumento di 5,3 volte del TLG del corpo intero, con un aumento nel test post-booster due volte superiore nella regione ascellare destra rispetto alla sinistra. In parallelo, è stato notato un lieve aumento dei livelli ematici di ferritina, proteina C-reattiva e LDH.

La somministrazione di metilprednisolone è stata iniziata immediatamente dopo la seconda PET/CT, seguita da un primo ciclo di brentuximab vendotin combinato con ciclofosfamide, doxorubicina (BV-CHP) secondo un protocollo recentemente pubblicato (7). Al momento di questo rapporto, 2 settimane dopo l'inizio del trattamento, l'esame clinico indica una significativa diminuzione del gonfiore dei linfonodi cervicali e ascellari, e il performance status generale del paziente sta migliorando. È importante notare che il confronto dei livelli di anticorpi anti-SARS-CoV-2 immediatamente prima e 21 giorni dopo il richiamo del vaccino non ha mostrato un cambiamento significativo nella produzione di anticorpi anti-spike (171 contro 147 unità anticorpali vincolanti/ml).

Approfondimento e riferimenti delle fonti e citazioni qui : frontiersin.org