Due decenni di ricerca sull'Alzheimer possono essere basati su una frode deliberata che è costata milioni di vite

 


di Mark Sumner


Il mese scorso, la società farmaceutica Genentech ha riferito dei primi studi clinici del farmaco  crenezumab, un farmaco che prende di mira le proteine ​​​​amiloidi che formano placche appiccicose nel cervello dei malati di Alzheimer. Il farmaco era stato particolarmente efficace nei modelli animali e i risultati dello studio erano attesi con impazienza come uno dei trattamenti più promettenti degli ultimi anni. Non ha funzionato .  Il crenezumab non ha rallentato né prevenuto il declino cognitivo” nelle persone con predisposizione all'Alzheimer.

L'anno scorso, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato per un soffio l'uso di  Aduhelm, un nuovo farmaco di Biogen il cui prezzo è così alto che dovrebbe aumentare il prezzo di Medicare per tutti in America, anche per coloro che non hanno mai bisogno questo farmaco. Aduhelm è stato il primo farmaco approvato che combatte l'accumulo di quelle "placche amiloidi" nel cervello. Ciò che rende l'approvazione del farmaco da $ 56.000 a dose così controversa è che mentre fa diminuire le placche, in realtà non rallenta l'Alzheimer. In effetti, gli studi clinici sono stati sospesi nel 2019 dopo che il trattamento non ha mostrato "nessun beneficio clinico". (Il che non ha impedito a Biogen di chiedere l'approvazione del farmaco o di valutarlo in modo astronomico.)


Negli ultimi due decenni, i farmaci per l'Alzheimer si sono distinti soprattutto per avere un tasso di fallimento del 99% nelle sperimentazioni sull'uomo . Non è insolito che farmaci efficaci in vitro e su modelli animali si rivelino meno che efficaci se usati negli esseri umani, ma l'Alzheimer ha un record che fa sembrare la media di battuta in altre aree come materiale della Hall of Fame.

E ora abbiamo una buona idea del perché. Perché sembra che il documento originale che ha stabilito il modello della placca amiloide come base della ricerca sull'Alzheimer negli ultimi 16 anni potrebbe non essere solo sbagliato, ma una frode deliberata.


Il sospetto che qualcosa fosse più che un po' sbagliato nel modello che sta ottenendo quasi tutti i finanziamenti per la ricerca sull'Alzheimer (1,6 miliardi di dollari solo nell'ultimo anno) è iniziato con una lotta per il farmaco Simufilam. Il farmaco è stato sottoposto a sperimentazione dal suo produttore, Cassava Sciences, ma un gruppo di scienziati che ha esaminato le affermazioni del produttore di farmaci su Simufilam credeva che ne stesse esagerando il potenziale. Quindi hanno fatto ciò che qualsiasi persona ragionevole avrebbe fatto: hanno acquistato posizioni di vendita allo scoperto in azioni Cassava Sciences, hanno presentato una lettera alla FDA  chiedendo una revisione prima di consentire al farmaco di andare in giudizio e hanno assunto un investigatore per fornire un po' di supporto per questa posizione .

Come riporta Science , è stato quell'investigatore, il neuroscienziato della Vanderbilt University e il giovane professore  Matthew Schrag, che ha ribaltato l'intero carrello delle mele per scoprire che non era solo che il farmaco di Cassava era inefficace. Ci sono buone prove che negli ultimi 16 anni, quasi tutti hanno avuto un'idea sbagliata sulla causa dell'Alzheimer. A causa di una frode.


Nel 2006, Nature ha pubblicato un articolo intitolato "Uno specifico assemblaggio della proteina amiloide-β nel cervello altera la memoria". Utilizzando una serie di studi sui topi, l'articolo ha concluso che " i deficit di memoria nei topi di mezza età" erano diretti causati da accumuli di  una sostanza solubile chiamata " Aβ*56". Questa era una forma specifica di  un gruppo noto come  "oligomeri tossici" che era stato a lungo sospettato come i possibili precursori delle placche amiloidi. L'articolo ha poi continuato collegando direttamente quella condizione a " deficit cognitivi associati al morbo di Alzheimer" indipendentemente da altre condizioni che colpiscono il cervello che invecchia. 

Lo studio non è venuto dal nulla; sembrava solo confermare una delle numerose ipotesi sull'Alzheimer che circolavano da molti anni a quel punto. Dopotutto, il cervello dei malati di Alzheimer contiene placche che a volte possono alterare seriamente la struttura del cervello. Quelle placche contengono amiloidi. Non è molto difficile suggerire che gli amiloidi siano una delle cause principali della perdita di memoria e della demenza associate. Gli amiloidi causano placche, le placche causano danni, il danno provoca l'Alzheimer. QED. 


Quel documento del 2006 è stato scritto principalmente dal professore di neuroscienze Sylvain Lesné e gli è stato dato più peso dal nome della rispettata neuroscienziata  Karen Ashe, entrambi del robusto team di ricerca sulle neuroscienze dell'Università del Minnesota. È stata Ashe a produrre i topi transgenici utilizzati nello studio, che in realtà sembrano avere sintomi simili all'Alzheimer e che da allora sono stati utilizzati come modelli animali preferiti per una generazione di trattamenti. Sul suo sito web, Ashe ha definito  Aβ*56 "la prima sostanza mai identificata nel tessuto cerebrale nella ricerca sull'Alzheimer che ha dimostrato di causare danni alla memoria".


I risultati dello studio sembravano dimostrare la pipeline dagli amiloidi all'Alzheimer con una chiarezza che anche il lettore più distratto poteva capire, ed è diventato uno dei documenti, se non il più, influenti in tutta la ricerca sull'Alzheimer. Non solo è stato citato centinaia di volte in altri lavori, ma circa 100 dei 130 farmaci per l'Alzheimer che stanno attualmente sperimentando sono progettati direttamente per attaccare il tipo di amiloidi presenti in questo articolo. Sia Ashe che Lesné sono diventate rock star delle neuroscienze, i leader di un'onda basata sul loro articolo del 2006.


Ciò che ha incuriosito  Schrag quando è tornato a questo lavoro fondamentale sono state le immagini. Le immagini nel documento che avrebbero dovuto mostrare la relazione tra problemi di memoria e la presenza di Aβ*56 sembravano essere state alterate. Alcuni di loro sembravano essere stati messi insieme da più immagini.  Schrag ha evitato di accusare effettivamente questo documento fondamentale di essere una "frode", ma ha sicuramente sollevato "bandiere rosse". Ha sollevato tali preoccupazioni, inizialmente con discrezione, in una lettera inviata direttamente al National Institutes of Health (NIH). Solo quando quella lettera non è riuscita a generare una risposta, Schrag ha portato i suoi sospetti ad altri.

Ora Science ha concluso la propria revisione semestrale, durante la quale si è consultata con esperti di immagine. Ciò che hanno trovato sembra confermare i sospetti di Schrag.


Dopo aver esaminato le immagini, la biologa molecolare Elisabeth Bik ha detto del documento: "I risultati sperimentali ottenuti potrebbero non essere i risultati desiderati e quei dati potrebbero essere stati modificati per ... adattarsi meglio a un'ipotesi".

Se questa frode dovesse rivelarsi così vasta come sembra a prima vista, le implicazioni vanno ben oltre il semplice indirizzamento errato di decine di miliardi di finanziamenti e milioni di ore di ricerca negli ultimi due decenni. Da quella pubblicazione del 2006, la presenza o l'assenza di questo specifico amiloide è stata spesso trattata come diagnostica dell'Alzheimer. Ciò significa che i pazienti che sono morti di Alzheimer potrebbero essere stati erroneamente diagnosticati come affetti da qualcos'altro. Coloro la cui demenza proveniva da altre cause potrebbero essere stati falsamente trascinati sotto l'ombrello dell'Alzheimer. E ogni possibile tipo di studio, che sia esotico come la terapia della luce o di lunga data come suore che fanno cruciverba, alla fine potrebbe aver avuto risultati che sono stati misurati con un metro falso.


Di fronte alla potenziale frode scoperta da Schrag, non è che il mondo sia cambiato dall'oggi al domani.

Quattro mesi dopo che Schrag ha presentato le sue preoccupazioni al NIH, il NIH si è voltato e ha assegnato a Lesné una borsa di studio di cinque anni  per studiare ... l'Alzheimer. Quella sovvenzione è stata assegnata da  Austin Yang , direttore del programma presso il National Institute on Aging del NIH. Yang è anche un altro dei coautori dell'articolo del 2006.

La scienza ha accuratamente dettagliato il lavoro svolto nell'analisi delle immagini. Altri ricercatori, tra cui un documento del 2008 di Harvard, hanno notato che  Aβ*56 è instabile e non sembra esserci alcun segno di questa sostanza nei tessuti umani, rendendo il suo targeting letteralmente peggiore che inutile. Tuttavia, Lesné afferma di avere un metodo per misurare l'Aβ*56 e altri oligomeri  nelle cellule cerebrali che è servito come base per una serie di documenti aggiuntivi, tutti ora in dubbio.


Non sembra esserci alcun dubbio sul fatto che  gli oligomeri  possano svolgere un ruolo nel deterioramento cognitivo. Tuttavia, quel ruolo potrebbe non essere così diretto o significativo come  suggerito dal documento del 2006 e dai successivi documenti di Lesné. È del tutto possibile che l'  oligomero specifico Aβ*56 possa non esistere nemmeno al di fuori dei topi transgenici di Ashe. 

E sembra altamente probabile che negli ultimi 16 anni, la maggior parte della ricerca sull'Alzheimer e sulla maggior parte dei nuovi farmaci in fase di sperimentazione si sia basata su un documento che, nella migliore delle ipotesi, ha modificato i risultati delle sue scoperte per farli apparire più conclusivi, e nel peggiore dei casi è una vera e propria frode.

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