Per anni, gli esperti di salute pubblica hanno lanciato l'allarme sulla prossima fase della coesistenza dell'umanità con i batteri - un futuro oscuro in cui i ceppi emergenti hanno reso inutili gli antibiotici un tempo potenti. Le Nazioni Unite hanno recentemente previsto che, a meno che non vengano sviluppati nuovi farmaci, le infezioni multiresistenti costringeranno fino a 24 milioni di persone in condizioni di estrema povertà entro il prossimo decennio e causeranno 10 milioni di morti all'anno entro il 2050.

Gli scienziati sono particolarmente preoccupati per un ampio gruppo di batteri che circolano negli ospedali e possono schivare non solo i farmaci blockbuster come la penicillina e la tetraciclina, ma anche la colistina, un antibiotico usato a lungo come ultima opzione cruciale. Quando la colistina fallisce, spesso non ci sono antibiotici efficaci per i pazienti con infezioni multi-farmaco-resistenti.

Ora, gli scienziati del Rockefeller riferiscono sulla loro scoperta di un composto che potrebbe potenzialmente superare la resistenza alla colistina. Negli esperimenti sugli animali, questo potenziale antibiotico è stato molto potente contro pericolosi patogeni opportunistici come l'Acinetobacter baumannii, la causa più comune di infezioni in ambienti sanitari. Pubblicato su Nature, i risultati potrebbero rendere possibile lo sviluppo di una nuova classe di antibiotici per combattere i ceppi che non rispondono a nessun altro trattamento.

Guerre evolutive

La colistina è stata a lungo abbondantemente utilizzata nell'industria dell'allevamento e più recentemente nella clinica. Si ritiene che l'uso eccessivo abbia esercitato una forte pressione evolutiva sui batteri, costringendoli a sviluppare nuovi tratti per sopravvivere. Come risultato, alcune specie hanno acquisito un nuovo gene chiamato mcr-1 che elude la tossicità della colistina, rendendo questi batteri resistenti al farmaco.

La resistenza alla colistina si diffonde rapidamente, in parte perché mcr-1 si trova su un plasmide, un anello di DNA che non fa parte del genoma batterico di massa e può trasferirsi facilmente da cellula a cellula. "Salta da un ceppo batterico all'altro, o dall'infezione di un paziente a quella di un altro", dice Zongqiang Wang, un associato post-dottorato nel laboratorio di Sean F. Brady.

Wang e i suoi colleghi si sono chiesti se ci sono composti naturali che potrebbero essere utilizzati per combattere i batteri resistenti alla colistina. In natura, i batteri sono costantemente in competizione per le risorse, sviluppando nuove strategie per contrastare i ceppi vicini. Infatti, la colistina stessa è prodotta da un batterio del suolo per eliminare i concorrenti. Se un rivale resiste all'attacco raccogliendo mcr-1, il primo microbo potrebbe successivamente acquisire una nuova mutazione, lanciando una nuova versione di colistina capace di uccidere il batterio mcr-1.

"Ci siamo messi alla ricerca di composti naturali che i batteri del suolo possono aver evoluto per combattere il loro problema di resistenza alla colistina", dice Brady, che è il professore Evnin della Rockefeller.

Come la colistina, ma meglio

Il suo team ha usato un approccio innovativo che aggira le limitazioni dei metodi tradizionali per la scoperta di antibiotici. Invece di coltivare i batteri in laboratorio e pescare i composti che producono, i ricercatori cercano nel DNA batterico i geni corrispondenti.

Passando al setaccio più di 10.000 genomi batterici, hanno trovato 35 gruppi di geni che hanno previsto produrre strutture simili alla colistina. Un gruppo sembrava particolarmente interessante in quanto includeva geni che erano sufficientemente diversi da quelli che producono colistina per suggerire che avrebbero prodotto una versione funzionalmente distinta del farmaco.

Analizzando ulteriormente questi geni, i ricercatori sono stati in grado di prevedere la struttura di questa nuova molecola, che hanno chiamato macolacina. Hanno poi sintetizzato chimicamente questo parente mai visto prima della colistina, ottenendo un nuovo composto senza bisogno di estrarlo dalla sua fonte naturale.

In esperimenti di laboratorio, la macolacina ha dimostrato di essere potente contro diversi tipi di batteri resistenti alla colistina, compresa la Neisseria gonorrhoeae intrinsecamente resistente, un patogeno classificato come una minaccia di alto livello dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie. La colistina, d'altra parte, sembrava essere totalmente inattiva contro questo batterio.

Successivamente, gli scienziati hanno testato il nuovo agente nei topi infettati con XDR A. baumannii resistente alla colistina, un altro patogeno di più alto livello di minaccia. I topi che hanno ricevuto un'iniezione di macolacina ottimizzata hanno completamente eliminato l'infezione in 24 ore, mentre quelli trattati con colistina o placebo hanno mantenuto almeno la stessa quantità di batteri presenti durante l'infezione iniziale.

"I nostri risultati suggeriscono che la macolacina potrebbe potenzialmente essere sviluppata in un farmaco da impiegare contro alcuni dei patogeni multi-farmaco-resistenti più preoccupanti", dice Brady.

In un altro studio, il laboratorio di Brady ha usato metodi simili per esplorare una diversa classe di antibiotici, chiamati antibiotici con legami di menachinone (MBA). In un lavoro pubblicato di recente su Nature Microbiology, i ricercatori hanno dimostrato che, nei topi, i nuovi MBA che hanno identificato sono efficaci contro lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, un'altra causa di infezioni pericolose in ambienti sanitari.

Wang aggiunge che il metodo di estrazione del genoma basato sull'evoluzione usato per scoprire la macolacina potrebbe essere applicato anche ad altri problemi di resistenza ai farmaci. "In linea di principio, si potrebbe cercare il DNA batterico per nuove varianti di qualsiasi antibiotico noto reso inefficace da ceppi resistenti ai farmaci", dice.

Riferimento:

Zongqiang Wang, Bimal Koirala, Yozen Hernandez, Matthew Zimmerman, Steven Park, David S. Perlin, Sean F. Brady. Un antibiotico di ispirazione naturale per colpire gli agenti patogeni multiresistenti. Natura, 2022; DOI: 10.1038/s41586-021-04264-x

Fonte: sciencedaily