Deselezionare le pubblicazioni del registro di gravidanza v-safe

Di Dr Ah Kahn Syed

Qual è il tasso di aborto spontaneo nelle donne in gravidanza che ricevono un vaccino (più precisamente un vaccino per terapia genica o GTV) contro COVID-19, ed è superiore a quello delle donne che non ricevono un vaccino?

TLDR: È alto ed è impossibile ottenere le informazioni dai documenti pubblicati senza approfondire i dati. Quindi continua a leggere...

Che bella domanda! Penseresti che sarebbe una domanda così facile a cui rispondere dato che oltre 150.000 donne si sono registrate nel registro di gravidanza "V-safe" del CDC (un registro finanziato dai contribuenti per monitorare gli effetti sulla gravidanza per coloro che hanno effettivamente ricevuto il GTV durante o appena prima della gravidanza). Al 12 settembre c'erano 156.658 donne registrate ma solo 5.104 donne registrate per lo studio - circa il 3%. Curioso, eh? Penseresti che anche le donne sufficientemente motivate da iscriversi al registro durante la gravidanza si iscriverebbero allo studio di monitoraggio.

Ad ogni modo, ci rimane questo minuscolo campione di oltre 5000, ma quando si tratta di pubblicare effettivamente i dati si finisce con meno della metà. Sono stati pubblicati due studi:

(i) "Preliminary Findings of mRNA Covid-19 Vaccine Safety in Pregnant Persons" pubblicato nel già prestigioso New England Journal of Medicine (fino a Lancetgate, ma questa è una storia per un altro giorno) qui:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104983 e

(ii) "Ricezione del vaccino mRNA COVID-19 prima del concepimento e durante la gravidanza e rischio di aborti spontanei auto-riferiti, registro di gravidanza del vaccino CDC v-safe COVID-19 2020-21" pubblicato solo come pre-stampa su Researchquare qui:

https://www.researchsquare.com/article/rs-798175/v1

Ecco la differenza tra i due documenti ( v-safe 1 e v-safe 2 )

Si può immediatamente notare che i due documenti non sono comparabili, nonostante siano intesi come un aggiornamento da una prima versione a una versione successiva. In v-safe-1 "gravidanza completata" indica qualsiasi gravidanza che ha provocato un aborto spontaneo (terminato prima delle 20 settimane) o un parto dopo 20 settimane (di solito ciò significa un parto vivo ma include nati morti).

In v-safe-1 erano due i temi principali dello studio, ovvero il tasso di aborto spontaneo e il rischio di anomalie nei bambini che sono stati partoriti. Mi concentrerò solo sugli aborti spontanei.

In questo studio è stata fatta in astratto la seguente affermazione:

"Tra le 3958 partecipanti arruolate nel registro delle gravidanze v-safe, 827 hanno avuto una gravidanza completata, di cui 115 (13,9%) erano state abortite e 712 (86,1%) erano nati vivi (per lo più tra i partecipanti vaccinati nel terzo trimestre)." 

Quindi penseresti che questo significhi, a parte 1 nato morto (entro i limiti normali in termini di frequenza), il tasso di aborto spontaneo era di circa il 13,9%? Destra? Sbagliato.

I tassi di aborto spontaneo possono essere riportati in due modi: un tasso "a settimana" o un tasso complessivo. Come mai? Perché il rischio di un aborto spontaneo diminuisce significativamente dalla settimana 6 (due settimane dopo un periodo mancato) al secondo trimestre (dalla settimana 13-14 in poi). Prima delle 6 settimane il tasso di aborto spontaneo è alto (stimato fino al 25%) e completamente sconosciuto, perché la maggior parte delle donne che abortiscono in quella fase iniziale o non lo sanno, non si curano o non sono registrate come una gravidanza, quindi può non essere rintracciato. Per le donne che hanno una prova di vitalità a 6 settimane o più, il rischio di aborto spontaneo è molto più basso e diminuisce ogni settimana.

Questo è mostrato molto chiaramente in un documento dall'Australia nel 2008 , pubblicato dall'ex presidente di RANZCOG. Le donne sono state seguite dal momento della conferma della gravidanza tra le 6 e le 12 settimane. Il rischio complessivo di aborto spontaneo del gruppo (696 donne) era dell'1,6% (11 aborti spontanei in 696 gravidanze), ma il rischio settimanale di aborto spontaneo scende dal 9,5% a 6 settimane allo 0% a 11 settimane.

Questo è replicato in tutti gli studi sull'aborto spontaneo, ma evidenzia un fattore confondente davvero importante: la conferma della gravidanza a 6 settimane o più riduce il rischio complessivo di aborto spontaneo a percentuali di una cifra. In effetti ci sono studi più vecchi come questo, ma questi includevano donne seguite prima dell'avvento dell'ecografia di datazione di routine (intorno al 2005 in poi) e il risultato è che gli studi prodotti dopo il 2010 hanno tassi di aborto generalmente inferiori rispetto a quelli precedenti al 2000 (a causa della selezione bias di riferire solo su gravidanze vitali confermate, nonché possibilmente alcuni miglioramenti nutrizionali nel tempo).

Lo studio più ampio e completo di questo tipo (2500 donne) è stato appena pubblicato nel novembre 2020, quindi può essere fatto affidamento per rappresentare dati contemporanei ed è qui (Naert et al che dovrei chiamare lo studio sul tasso di aborto spontaneo della popolazione ), mostrando il tasso di aborto spontaneo a 6 settimane del 12,5% che scende allo 0,9% a 13 settimane e un tasso complessivo del 5,4%

In v-safe-1 il tasso di aborto spontaneo non è stato dato per settimana, ma in realtà è stato dato come numero complessivo, 104 aborti spontanei. Hanno poi citato questo (più 1 parto morto e 10 aborti/gravidanza ectopica) cioè 115 come numeratore di 827 gravidanze "completate" totali (cioè aborti spontanei e gravidanze a termine) dando un tasso di "perdita fetale" del 13,9%.

Anche se questo potrebbe essere vero (perché quella era la proporzione delle perdite di gravidanze "completate") si tratta di una cifra falsa e che non sarebbe mai stata utilizzata nella pratica. In primo luogo, non si userebbe un denominatore di "gravidanza completate" in un breve momento che non includa l'intero periodo della gravidanza. In secondo luogo, non si includerebbero le terminazioni (colloquialmente chiamate "aborti") nei numeri per "perdita fetale".

Quindi, ecco il problema. In questa coorte c'erano effettivamente 1132 vaccinazioni nel primo trimestre (prima delle 14 settimane di gestazione). Dei 104 aborti spontanei, 96 si sono verificati nel primo trimestre e 8 nel secondo trimestre. Supponendo che questi 8 fossero correlati alla vaccinazione nel primo trimestre, il tasso effettivo di perdita fetale nel primo trimestre era 104/1132 o 9,2%.

In effetti, come vedremo, questo è più vicino al tasso di popolazione del 5-6% visto in Naert et al. e pone la domanda "perché v-safe ha riportato un tasso di perdita fetale molto più alto di quanto non fosse effettivamente il caso?". Torneremo su questo, ma è interessante notare che, nonostante abbiano riportato un tasso di perdita fetale del 13,9%, gli autori hanno dichiarato che questo tasso rientrava nei limiti normali e “i risultati preliminari non hanno mostrato segnali di sicurezza evidenti tra le persone in gravidanza che hanno ricevuto vaccini mRNA Covid-19 ”.

Dovrei notare a questo punto che il documento era così confuso, senza un senso logico di come fosse stata calcolata la cifra del 13,9%, che alcuni gruppi si sono rivolti ai social media per dichiarare che " il tasso effettivo di aborto spontaneo era dell'82%". Questo è stato davvero un malinteso dei numeri nella tabella 4 del documento, che posso solo presumere fosse deliberatamente confuso.

In questa interpretazione l'idea era che ci fossero 827 gravidanze completate ma 700 donne hanno ricevuto la dose nel terzo trimestre, quindi il denominatore dovrebbe essere 827-700, che è 127. Quindi 104/127 = 82%. Ma questo ha completamente ignorato il resto delle 1132 donne che sono state registrate nel primo trimestre come vaccinate e hanno continuato la gravidanza. Queste ovviamente non verrebbero registrate nelle “gravidanza completate” perché ci vogliono 6 mesi per andare dal primo trimestre al parto (per lo più). Le uniche gravidanze iniziate nel primo trimestre e "completate" al momento dello studio (3 mesi dopo) sarebbero ovviamente aborti e se non fosse per i fattori confondenti di terminazioni, ectopici e nati morti questa cifra dovrebbe essere del 100% ! [127 meno 10 terminazione/ectopica; meno 1 natimortalità; meno 12 gemelli = 104]

Quindi, ora che è fuori mano, torniamo alla corretta interpretazione dei dati. Il primo documento in v-safe-1 era chiaramente in qualche modo prematuro perché sebbene ci fossero alcuni iscritti al terzo trimestre, la maggior parte riguardava il primo o il secondo trimestre e non sarebbe dovuto alla consegna a termine. Quindi arriva il secondo documento in cui viene effettuata una valutazione più completa fino a 20 settimane, lo chiameremo v-safe-2 e vi ricordiamo che è una prestampa qui .

In v-safe-2 la paternità scende da 21 a 13 con l'autrice principale ora Lauren Zauche che, nonostante non sia stata ampiamente pubblicata e abbia ricevuto alcuni feedback interessanti su questo articolo su researchsquare è riuscita a garantire la sua pre-stampa a una revisione completa tra pari accettazione al (avete indovinato) New England Journal a tempo di record. Ipotizzerò che la pubblicazione finale sarà leggermente diversa dalla pre-stampa.

Quindi in questo studio ora abbiamo un po' più di tempo e una buona coorte che ha superato le 20 settimane. In effetti il ​​documento ci aiuta molto in quanto analizza le gravidanze e gli aborti spontanei (chiamati SAB o aborti spontanei) ad ogni settimana gestazionale. È una tabella piuttosto complicata e la descrizione dei metodi nel documento è, ancora una volta, alquanto confusa, ma possiamo scomporla. Verrò al tavolo vero e proprio tra un minuto ma la prima cosa da guardare è il diagramma CONSORT che ci dice come si arriva alla cifra dei partecipanti inclusi.

Qui emergono due cose. Ci sono 2456 partecipanti ma prima che queste siano incluse 35 sono già state escluse a causa del loro aborto spontaneo prima delle 6 settimane di gestazione (strano, perché dovrebbero essere incinte prima di ricevere il vaccino altrimenti non sarebbe probabile che si iscrivessero al registro). Quindi altri 253 partecipanti vengono semplicemente esclusi perché sono stati "contattati per l'ultima volta" prima di 20 settimane, senza alcuna spiegazione su ciò che è successo loro (ma si può ragionevolmente presumere che abbiano abortito). Se escludiamo queste 288 donne per ora possiamo vedere quali sono i tassi di aborto spontaneo nella tabella 1 e gli autori dichiarano “Tra 2.456 persone in gravidanza che hanno ricevuto un vaccino mRNA COVID-19 prima del concepimento o prima delle 20 settimane di gestazione, il rischio cumulativo di Il SAB dalla 6a alla 19a settimana di gestazione è stato del 14,1% (IC 95%: 12,1, 16,1%)”.

È di notevole interesse che il "tasso di aborto spontaneo" qui sia molto simile al tasso di "perdita fetale" del 13,9% in v-safe-1 . Solo che ora sappiamo che quel tasso non era corretto e il tasso di aborto spontaneo effettivo (o cumulativo, perché non conosciamo i numeri per settimana) era del 9,2%. Quindi il tasso è balzato dal 9,2% al 14,1% nei 2 mesi aggiuntivi di raccolta dei dati o anche la cifra del 14,1% è sbagliata?

Ecco la tabella 2 che fornisce il numero di aborti per settimana. Non ho pubblicato la tabella 1 perché è molto affollata e non molto utile.

Noterai che il tasso di aborto spontaneo specifico della settimana (SAB) scende da 8 settimane, come ti aspetteresti. In linea con la presentazione di questo gruppo, la tabella è piuttosto confusa anche se sembra semplice. Il "numero a rischio" è il numero cumulativo di partecipanti per ogni settimana, a partire da 904, quindi aggiungere x nuove reclute (alla prossima età gestazionale) meno y aborti (poiché quelle donne possono essere contate solo una volta e hanno terminato la gravidanza). Il “rischio SAB specifico per la settimana” è quindi l'aborto settimanale diviso per il “numero a rischio” a quell'età gestazionale. Come ti aspetteresti, diminuisce con l'età gestazionale.

Ci sono due grossi problemi con questa tabella però.

(1) Il "rischio cumulativo SAB" è un calcolo strano e non sono molto sicuro del motivo per cui lo hanno utilizzato. Ad ogni settimana sembrano aggiungere gli aborti della settimana in proporzione al totale cumulativo dei partecipanti alla "% di rischio cumulativa" della settimana precedente. Questo non è lo stesso che prendere gli aborti cumulativi come proporzione dei partecipanti cumulativi entrati nello studio, che la maggior parte delle persone accetterebbe come il tasso corretto. In realtà è un tasso censurato (filtrato o rettificato per evento). Si ottiene utilizzando sia un denominatore ridotto (gli aborti per ogni settimana divisi per il numero totale di donne meno quelle che hanno abortito) sia utilizzando un calcolo aritmetico (addizione) di percentuali da un denominatore variabile. Se non sei confuso da questo, probabilmente dovresti esserlo.

(2) Il comportamento a 6 settimane e 7 settimane sfida tutti i documenti noti pubblicati sui tassi di aborto spontaneo per età gestazionale perché i tassi di settimana 6 e 7 settimane sono di gran lunga inferiori rispetto alla settimana 8 e alla settimana 9. Questo semplicemente non accadrebbe. Ci sono dati mancanti qui . In effetti, per essere in qualche modo paragonabile al set di dati di Naert et al (stima della popolazione) sarebbe necessario un tasso di aborto spontaneo (settimanale) di circa il 12%, diciamo il 10% come stima bassa. Per le 900 donne che "improvvisamente" hanno aderito allo studio al punto 6 settimane ti aspetteresti 90-100 aborti spontanei solo in quella settimana. Ciò presuppone che stiamo ancora escludendo i 35 aborti opportunamente tralasciati come "prima di 6 settimane". Ciò suggerisce quindi che, almeno dei 253 partecipanti con "contatto perso".tutti i 65 citati nel documento come avuti l'ultimo contatto prima delle 13 settimane avevano abortito e quasi certamente molti dei restanti 188.

Quindi, che aspetto ha davvero un confronto tra v-safe-2 e i dati sulla popolazione (Naert et al) ? Bene, l'ho fatto per te, qui:

In questo grafico la linea grigia rappresenta i dati Naert e la linea arancione i dati v-safe-2 non aggiustati che mostrano un tasso di aborto spontaneo che si aggira intorno al 10-11%. Le barre di errore sono incluse in base al metodo nel documento v-safe-2 .

La linea rossa mostra i dati v-safe presupponendo che la prima coorte di intervistati (alla settimana 6) abbia un tasso di aborto spontaneo del 10% (aggiungendo i 75 pazienti mancanti) e si traduce in un tasso di aborto spontaneo complessivo di circa il 15% - tre volte il tasso di popolazione ( Naert et al ).

Puoi ancora vedere che c'è qualcosa di sbagliato nei dati perché il tasso di aborto spontaneo aumenta prima di diminuire. Questo è il risultato dell'insolita distribuzione degli aborti per settimana in questo set di dati, con un aumento a 8-9 settimane. In realtà ciò mostra semplicemente che c'è qualcosa di sbagliato nei dati (eccessivamente censurati con pregiudizi contro l'inclusione delle donne in gestazione precoce) o nel modo in cui è stata registrata la gestazione dell'aborto spontaneo.

Ad ogni modo, non va bene e gli autori avrebbero dovuto rilasciare i dati grezzi per la verifica quando c'è un'incoerenza così evidente con ciò che ci si aspetterebbe da un set di dati di questo tipo.

È interessante notare che il tasso cumulativo effettivo di aborto spontaneo entro 13 settimane in v-safe-2 è solo del 10% (154 aborti spontanei per un denominatore cumulativo di 1543 gravidanze) (vedi la linea arancione a 13 settimane nel grafico sopra) ma è stato riportato dal autori come 14%. Il 14% è stato calcolato in modo molto strano (aggiungendo aritmeticamente il tasso percentuale di aborto spontaneo a ogni settimana, nonostante un denominatore che cambia di settimana). Tuttavia, la cifra del 14% corrisponde convenientemente a v-safe-1Cifra del 13,9% che è stata anche opportunamente respinta dagli autori come "simile a... incidenze pubblicate nelle popolazioni gravide". Tuttavia, le "incidenze pubblicate" a cui si fa riferimento erano tassi storici che includevano gravidanze prima delle 6 settimane, che non sono stati inclusi in questa analisi. In effetti, la coorte v-safe era una coorte relativamente sana con un rischio inferiore di aborto spontaneo precedente rispetto alla coorte Naert et al e quindi avrebbe dovuto avere un rischio inferiore di aborto spontaneo, non molto più alto.

La conclusione è che i dati sono stati presentati in modo molto confuso, offuscando qualsiasi possibile analisi da parte della maggior parte dei lettori.

Questo è stato un progetto o un incidente, ma in assenza di un gruppo di controllo da corroborare, il rischio di aborto spontaneo nella coorte di gravidanza v-safe è molto alto . I dati devono essere divulgati in modo che coloro che sono in grado di analizzarli correttamente possano farlo - senza i conflitti di interesse che possono sorgere quando si pubblicano i dati dello stesso istituto che ha fatto di tutto per consigliare l'adozione di questa terapia in gravidanza senza alcun dati sulla sicurezza a lungo termine (o anche, a quanto pare, affidabili a breve termine).