Dosi di glifosato e Roundup che i regolatori hanno ritenuto sicure causano anche la steatosi epatica e la morte del tessuto epatico.

Relazione di Claire Robinson e Michelle Perro, MD

In breve

• Quasi tutte le colture geneticamente modificate (GM) nel mondo sono progettate per essere coltivate con erbicidi a base di glifosato come Roundup.
• Uno studio del 2019 sui ratti fornisce la prima prova definitiva che il glifosato e Roundup possono inibire la serie di reazioni biochimiche note come "via shikimate" nel microbioma intestinale (popolazione batterica) e possono causare alterazioni nell'abbondanza di alcuni batteri a norma consentita dalla normativa (presunto sicuro) livelli di esposizione. La via shikimate è responsabile della sintesi degli aminoacidi aromatici che sono vitali per la produzione di proteine, i mattoni della vita. Gli studi sui ratti sono generalmente considerati rilevanti per l'uomo.
• Le implicazioni sulla salute di questi cambiamenti nel microbioma intestinale non sono chiare.
• Lo studio ha scoperto che l'inibizione della via dello shikimato dall'esposizione al glifosato e al Roundup ha causato un drammatico aumento dell'acido shikimico e dell'acido 3-deidroshikimico nell'intestino, suggerendo che queste sostanze potrebbero essere utilizzate come biomarcatori dell'esposizione a questi pesticidi.
• Lo studio ha anche mostrato che Roundup, e in misura minore il glifosato, ha danneggiato il fegato e i reni dei ratti. Alcune delle dosi di prova di Roundup hanno causato un aumento delle lesioni indicative di steatosi epatica e necrosi (morte dei tessuti), confermando ed estendendo la ricerca precedente.
• Il nuovo studio propone un meccanismo specifico attraverso il quale l'esposizione agli erbicidi a base di glifosato può causare il cancro. I ratti nutriti con Roundup e glifosato hanno mostrato livelli elevati di acido shikimico nel loro intestino. L'acido shikimico può proteggere il corpo dallo stress ossidativo o può agire come promotore del cancro. Il meccanismo d'azione del glifosato sul microbioma intestinale, recentemente identificato in questo studio, potrebbe essere rilevante per la capacità del glifosato di provocare il cancro.
• Sarebbe clinicamente utile condurre indagini sulle popolazioni umane, come quelle negli Stati Uniti che sono generalmente esposte a livelli più elevati di erbicidi a base di glifosato rispetto ad altre regioni, per vedere se esiste una correlazione tra i livelli di glifosato nelle urine e i livelli di shikimic acido e acido 3-dehyroshikimico nelle feci, nel sangue e nelle urine.

Tra l'85-95% delle colture geneticamente modificate (GM) in tutto il mondo sono progettate per essere coltivate con erbicidi a base del principio attivo glifosato.

[1] Anche gli erbicidi a base di glifosato come Roundup sono ampiamente utilizzati con colture non GM e nei programmi municipali di controllo delle erbe infestanti. Pertanto non sorprende che i residui di glifosato siano ampiamente presenti negli alimenti GM e non GM, nonché nelle urine della stragrande maggioranza degli individui testati, a dimostrazione di una costante ingestione quotidiana di questo pesticida.

[2] Le implicazioni per la salute dell'assunzione giornaliera di erbicidi a base di glifosato rimangono controverse, ma un numero crescente di studi collega l'esposizione a malattie gravi come la steatosi epatica e il cancro.
Un nuovo studio sui ratti solleva ulteriori preoccupazioni sui rischi per la salute del glifosato e degli erbicidi a base di glifosato (ad es. Roundup). Lo studio fornisce prove certe che questi pesticidi distruggono le popolazioni batteriche intestinali (microbioma) a dosi ritenute sicure dai regolatori, attraverso una particolare via metabolica (cioè una serie di reazioni chimiche) che si trova nei batteri intestinali. Lo studio mostra anche che il glifosato e gli erbicidi a base di glifosato causano la steatosi epatica e la morte del tessuto epatico alle stesse dosi.

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Lo studio, condotto da un team internazionale di scienziati con sede a Londra, Francia, Italia e Paesi Bassi, e guidato dal dottor Michael Antoniou del King's College London, è stato pubblicato sul sito di peer review  BioRxiv ,[3] in attesa di pubblicazione in un diario sottoposto a revisione paritaria.
In che modo il glifosato e gli erbicidi a base di glifosato interrompono il microbioma intestinale?
Gli erbicidi a base di glifosato uccidono le piante inibendo un enzima chiamato EPSPS, che fa parte di una ben nota serie di reazioni biochimiche note come "via shikimate". La via shikimate è responsabile della sintesi di alcuni amminoacidi che sono vitali per la produzione di proteine, che sono gli elementi costitutivi della vita. Pertanto, quando la sintesi degli amminoacidi viene bloccata dall'inibizione dell'EPPS da parte del glifosato, la pianta muore.

Gli esseri umani e altri animali non hanno il percorso shikimato nelle cellule che compongono i loro corpi, quindi l'industria e le autorità di regolamentazione affermano che il glifosato non è tossico per l'uomo.

[4] Ma molti ceppi di batteri intestinali hanno la via dello shikimato, portando al dibattito se Roundup e glifosato possano influenzare il microbioma intestinale. Gli squilibri nei batteri intestinali sono stati collegati a molte malattie, tra cui cancro, diabete, obesità e depressione.

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Gli scienziati avevano ipotizzato che gli erbicidi a base di glifosato potessero inibire l'enzima EPSPS della via dello shikimato nei batteri intestinali, portando a uno squilibrio nel microbioma e quindi a effetti nocivi sulla salute. Alcuni hanno proposto che se gli erbicidi a base di glifosato interrompono il microbioma intestinale, è molto probabile che avvenga tramite l'inibizione dell'EPPS.
Tuttavia, fino ad ora mancava la prova che gli erbicidi a base di glifosato possono inibire l'enzima EPSPS e la via dello shikimato nei batteri intestinali. Il nuovo studio dimostra al di là di ogni dubbio che ciò accade davvero.
Lo studio ha scoperto che l'erbicida Roundup e il suo ingrediente attivo glifosato hanno causato un drammatico aumento dei livelli di due sostanze, l'acido shikimico e l'acido 3-deidroshikimico, nell'intestino. I livelli di acido shikimico e acido 3-deidroshikimico non erano rilevabili nell'intestino degli animali di controllo non esposti né al glifosato né al Roundup. Poiché EPSPS è responsabile della conversione dell'acido shikimico e dell'acido 3-deidroshikimico in altri composti, l'accumulo di queste due sostanze nell'intestino degli animali esposti mostra che l'enzima EPSPS della via dell'acido shikimico è stato gravemente inibito.
Sia Roundup che il glifosato hanno influenzato il microbioma a tutti i livelli di dose testati, causando alterazioni nelle popolazioni batteriche. Alcuni cambiamenti nell'abbondanza di alcuni batteri (Eggerthella e Homeothermacea) erano comuni a entrambi i gruppi di trattamento con glifosato e Roundup, mentre Roundup ha causato specificamente un aumento dell'abbondanza relativa di Shinella zoogleoides.
L'analisi del microbioma e il suo significato clinico è un campo in rapida evoluzione, con la disbiosi (un microbioma sbilanciato) ora noto per essere di grande importanza per capire quante malattie iniziano e progrediscono.
Qual era il disegno dello studio?
Per lo studio, ratti femmine (12 per gruppo) sono stati alimentati con una dose giornaliera di glifosato o di una formulazione Roundup approvata in Europa, denominata MON 52276. Glifosato e Roundup sono stati somministrati tramite acqua potabile per fornire una dose giornaliera di glifosato di 0,5 mg, 50 mg e 175 mg/kg di peso corporeo al giorno (mg/kg di peso corporeo/giorno), che rappresentano rispettivamente la dose giornaliera accettabile (DGA) UE, il livello UE senza effetti avversi (NOAEL) e il NOAEL statunitense.
Cosa ha rivelato lo studio?
Lo studio ha riscontrato effetti avversi a tutte le dosi testate, smentendo così le ipotesi delle autorità di regolamentazione secondo cui questi livelli non hanno effetti dannosi. Gli effetti del microbioma non sono testati nei test standardizzati eseguiti dall'industria a fini normativi.
Cosa aggiunge lo studio ai precedenti?
Alcuni studi precedenti hanno anche riportato cambiamenti nel microbioma intestinale di animali da laboratorio esposti al glifosato e/o Roundup. Tuttavia, non hanno utilizzato le tecniche di profilazione molecolare approfondita (multi-omica) utilizzate nell'ultima indagine, quindi non sono riuscite a osservare l'inibizione della via shikimate.

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Presenza di stress ossidativo
I ricercatori hanno anche visto altri cambiamenti nel metaboloma intestinale che indicavano lo stress ossidativo, un tipo di squilibrio derivante da un eccesso di ossigeno chimicamente reattivo che può portare a mutazioni nel DNA, danni a cellule e tessuti e malattie come il cancro. I batteri intestinali rispondono allo stress ossidativo producendo sostanze che lo combattono. Sono stati riscontrati aumenti marcati di queste sostanze (chiamate γ-glutamilglutamina, cisteinilglicina e valilglicina) nell'intestino di ratti alimentati con glifosato e Roundup, a dimostrazione del fatto che si stava verificando stress ossidativo.
Presenza di danno epatico
Lo studio ha anche rivelato che Roundup, e in misura minore il glifosato, ha danneggiato il fegato e i reni dei ratti, anche durante il periodo di studio relativamente breve di 90 giorni. L'esame istopatologico (microscopico) del fegato ha mostrato che le due dosi più elevate di Roundup dello studio hanno causato un aumento statisticamente significativo e dose-dipendente delle lesioni indicative di steatosi epatica e necrosi (morte dei tessuti).
Nel gruppo di trattamento con solo glifosato, c'è stato anche un aumento dell'incidenza degli stessi tipi di danno epatico, ma questo non ha raggiunto la significatività statistica. Al contrario, nessuno degli animali di controllo ha mostrato gli stessi effetti sul fegato, quindi i cambiamenti negli animali nutriti con glifosato possono essere biologicamente significativi. Come affermano gli autori nel loro articolo, la mancanza di significatività statistica potrebbe essere dovuta al fatto che il numero di animali era troppo basso e la durata dell'esposizione troppo breve. Se lo studio è stato prolungato di un altro mese o due, ciò potrebbe comportare una significatività statistica per il glifosato e gli effetti Roundup.
Cosa significa lo studio per le persone che seguono una dieta contaminata da glifosato?
I livelli di glifosato testati in questo esperimento sono superiori a quelli tipicamente ingeriti quotidianamente dalle persone, quindi non sappiamo se gli stessi effetti sul microbioma si vedrebbero a livelli tipici di assunzione con la dieta. Tuttavia, uno studio precedente condotto anche dal Dr. Antoniou, in cui ai ratti veniva somministrata una dose molto bassa di Roundup che è ben al di sotto di quella a cui le persone potrebbero essere esposte attraverso la dieta, ha scoperto che anche questi bassi livelli causavano la steatosi epatica.

[7] Il dottor Antoniou stima che il livello di Roundup che causa la steatosi epatica nei ratti sia almeno mille volte inferiore a quello che verrebbe ingerito quotidianamente nella tipica dieta americana. Pertanto, l'esposizione a lungo termine a una dose molto bassa di Roundup oa dosi più elevate per un tempo più breve portano alla stessa tossicità epatica. Quindi è probabile che la steatosi epatica sia un problema dovuto a un tipico apporto dietetico di glifosato.
Implicazioni mediche dei risultati della steatosi epatica Gli
americani stanno affrontando un'epidemia di steatosi epatica non alcolica (NAFLD), cioè una steatosi epatica che non è causata dall'abuso di alcol. Si stima che la NAFLD colpisca il 30-40% degli americani adulti.

[8] Uno dei problemi principali di questo disturbo è che spesso è clinicamente silenzioso, ma può svilupparsi in malattie del fegato più avanzate come steatoepatite e cirrosi. Poiché può essere asintomatico, i medici non diagnosticano di routine questo disturbo. Nelle prime fasi, è reversibile. Ma con il progredire della malattia, può causare danni irreversibili al fegato. A livello mondiale, la NAFLD è la principale causa di malattia epatica cronica.

[9] Anche la NAFLD e problemi epatici più avanzati colpiscono i bambini, specialmente nei casi di obesità.

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Nonostante i risultati degli studi sopra descritti [3,6] sul legame tra glifosato e Roundup e tossicità epatica, questo fattore causale specifico non è riportato nella letteratura medica. Inoltre, la maggior parte dei medici non sta esplorando clinicamente il collegamento. Tuttavia, l'intossicazione da "fosfati organici" (una classe di sostanze chimiche a cui appartiene tecnicamente il glifosato) è segnalata come causa di NAFLD.

[11] Il nuovo studio conferma che l'esposizione al glifosato e agli erbicidi a base di glifosato dovrebbe essere specificamente riconosciuta come un fattore di rischio finora trascurato per la NAFLD.
La dose giornaliera accettabile (DGA) per il glifosato è impostata su un valore troppo alto
In sintesi, le osservazioni del danno renale e soprattutto epatico nel nuovo studio forniscono ulteriori prove del fatto che la DGA per il glifosato attualmente fissata dalle autorità di regolamentazione è probabilmente troppo alta e deve essere abbassata per proteggere il pubblico. Inoltre, lo studio conferma i risultati di precedenti ricerche

[12] secondo cui le formulazioni commerciali come Roundup
sono più tossiche del solo glifosato, a causa dei coadiuvanti (ingredienti aggiunti) presenti. Questo aumento della tossicità deve essere preso in considerazione dalle autorità di regolamentazione nel valutare i rischi per la salute dei pesticidi. Attualmente è in gran parte ignorato.
Un nuovo meccanismo per il legame glifosato-cancro?
Nel 2015 l'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) ha classificato il glifosato come probabile cancerogeno. L'IARC ha identificato lo stress ossidativo, menzionato sopra, e la genotossicità (danno al DNA) come possibili meccanismi.
Il nuovo studio del dottor Antoniou e colleghi propone un nuovo meccanismo attraverso il quale l'esposizione agli erbicidi a base di glifosato può causare il cancro. I ratti nutriti con Roundup e glifosato hanno mostrato livelli elevati di acido shikimico nel loro intestino. L'acido shikimico può avere diversi effetti biologici, inclusa la protezione del corpo dallo stress ossidativo. Ma è stato anche proposto come promotore del cancro e un recente studio ha scoperto che l'acido shikimico può stimolare la proliferazione delle cellule del cancro al seno umano.

[13] Pertanto, il nuovo meccanismo d'azione del glifosato sul microbioma intestinale identificato nello studio del dottor Antoniou e colleghi potrebbe essere rilevante per la capacità del glifosato di provocare il cancro.
È stato identificato il primo biomarcatore di esposizione al glifosato
Fondamentalmente, questo studio fornisce la prima prova definitiva che il glifosato e Roundup possono inibire la via dello shikimato nel microbioma intestinale e possono causare alterazioni nell'abbondanza di alcuni batteri a livelli di esposizione consentiti dalla normativa. Le implicazioni sulla salute di questi cambiamenti nel microbioma intestinale non sono attualmente chiare. Sono necessari studi a lungo termine con gruppi più ampi di animali per chiarire eventuali rischi. Tuttavia, la scoperta che il glifosato e Roundup causano un drammatico aumento dell'acido shikimico e dell'acido 3-deidroshikimico nell'intestino dei ratti esposti suggerisce che queste due sostanze potrebbero essere utilizzate come biomarcatori facilmente misurabili dell'esposizione a questi pesticidi.
Pertanto, lo studio suggerisce che le indagini sulle popolazioni umane dovrebbero essere condotte con urgenza per vedere se esiste una correlazione tra i livelli di glifosato nelle urine e i livelli di acido shikimico e acido 3-deidroshikimico nelle feci, nelle urine e nel sangue. Ciò è particolarmente importante in regioni come gli USA, dove le esposizioni sono generalmente molto più elevate che altrove (es. Europa). Ciò fornirà potenzialmente informazioni sui rischi per la salute come la NAFLD, come descritto sopra. Nel frattempo, evitare queste sostanze chimiche favorendo una dieta biologica ed evitando il loro uso nell'ambiente domestico è una ricetta per una migliore salute.

Riferimenti
1. USDA (2017). Tendenze recenti nell'adozione di GE. https://www.ers.usda.gov/data-products/adoption-of-genetically-engineered-crops-in-the-us/recent-trends-in-ge-adoption.aspx
2. Gillezeau C et al (2019) L'evidenza dell'esposizione umana al glifosato: una rassegna. Salute ambientale, 18: 2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6322310/
3. Mesnage R et al (2019). La metagenomica e la metabolomica del fucile rivelano che il glifosato altera il microbioma intestinale dei ratti Sprague-Dawley inibendo la via dello shikimato. BioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/870105
4. Vedi l'  addendum finale al rapporto di valutazione del rinnovo sul glifosato(https://echa.europa.eu/documents/10162/13626/renewal_assessment_report_addenda_en.pdf) (ottobre 2015), p23. Lo Stato membro relatore Germania e lo Stato membro correlatore Slovacchia affermano, sulla base delle affermazioni del settore, "L'azione sulla via dell'acido shikimico è unica per il glifosato e l'assenza di questa via negli animali è un fattore importante della sua bassa tossicità per i vertebrati".
5. Zmora N et al (2019) Sei quello che mangi: dieta, salute e microbiota intestinale. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 16:35-56. https://www.nature.com/articles/s41575-018-0061-2?draft=collection
6. Tsiaoussis J et al (2019). Effetti delle esposizioni tossiche singole e combinate sul microbioma intestinale: conoscenze attuali e direzioni future. Tossico Lett. 12: 72-79.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378427419300992
7. Mesnage R et al (2017) La multiomica rivela una steatosi epatica non alcolica nei ratti in seguito all'esposizione cronica a una dose estremamente bassa di erbicida Roundup . Sci Rep. 7: 39328. https://www.nature.com/articles/srep39328
8. Spengler EK, Loomba R (2015). Raccomandazioni per la diagnosi, il rinvio per la biopsia epatica e il trattamento della steatosi epatica non alcolica e della steatoepatite non alcolica. Mayo Clinic Proceedings 90(9):1233–1246..
9. Kneeman JM et al (2012) Cause secondarie di steatosi epatica non alcolica. Therap Adv Gastroenterol . 5: 199–207. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3342568/
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Claire Robinson è editor, GMWatch.org. Michelle Perro, MD è una pediatra con sede in California e direttore esecutivo di GMO Science.