Covid-19: Un ricercatore denuncia i problemi di integrità dei dati nella sperimentazione del vaccino della Pfizer

 

Covid-19: Un ricercatore denuncia i problemi di integrità dei dati nella sperimentazione del vaccino della Pfizer


Rivelazioni di cattive pratiche presso una società di ricerca a contratto che aiuta a svolgere la sperimentazione del vaccino covid-19 della Pfizer sollevano domande sull'integrità dei dati e sulla supervisione normativa. Paul D Thacker riporta


Pubblicato su BJM da Paul D Thacker, giornalista investigativo


Nell'autunno 2020 il presidente e amministratore delegato di Pfizer, Albert Bourla, ha pubblicato una lettera aperta ai miliardi di persone in tutto il mondo che stavano investendo le loro speranze in un vaccino covid-19 sicuro ed efficace per porre fine alla pandemia. "Come ho detto prima, stiamo operando alla velocità della scienza", ha scritto Bourla, spiegando al pubblico quando potevano aspettarsi che un vaccino Pfizer fosse autorizzato negli Stati Uniti.[1]


Ma, per i ricercatori che stavano testando il vaccino della Pfizer in diversi siti in Texas durante quell'autunno, la velocità potrebbe essere arrivata a costo dell'integrità dei dati e della sicurezza dei pazienti. Un direttore regionale che lavorava presso l'organizzazione di ricerca Ventavia Research Group ha detto a The BMJ che l'azienda ha falsificato i dati, ha tolto la cecità ai pazienti, ha impiegato vaccinatori non adeguatamente addestrati ed è stata lenta nel seguire gli eventi avversi riportati nella sperimentazione di fase III della Pfizer. Il personale che conduceva i controlli di qualità era sopraffatto dal volume di problemi che trovava. Dopo aver ripetutamente notificato a Ventavia questi problemi, il direttore regionale, Brook Jackson, ha inviato una denuncia via e-mail alla US Food and Drug Administration (FDA). Ventavia l'ha licenziata più tardi lo stesso giorno. Jackson ha fornito a The BMJ decine di documenti interni dell'azienda, foto, registrazioni audio ed e-mail.


Scarsa gestione del laboratorio

Sul suo sito web Ventavia si definisce la più grande azienda privata di ricerca clinica del Texas ed elenca molti premi che ha vinto per il suo lavoro a contratto.[2] Ma la Jackson ha detto a The BMJ che, durante le due settimane in cui è stata impiegata a Ventavia nel settembre 2020, ha ripetutamente informato i suoi superiori della scarsa gestione del laboratorio, dei problemi di sicurezza del paziente e dell'integrità dei dati. Jackson era un revisore di studi clinici addestrato che in precedenza ha ricoperto una posizione di direttore delle operazioni ed è venuto a Ventavia con più di 15 anni di esperienza nel coordinamento e nella gestione della ricerca clinica. Esasperato dal fatto che Ventavia non stava affrontando i problemi, Jackson ha documentato diverse questioni una notte tardi, scattando foto con il suo cellulare. Una foto, fornita a The BMJ, mostrava aghi scartati in un sacchetto di plastica per il rischio biologico invece di una scatola di contenitori per oggetti taglienti. Un altro ha mostrato i materiali di imballaggio del vaccino con i numeri di identificazione dei partecipanti alla sperimentazione scritti su di essi, lasciati all'aperto, potenzialmente in grado di sbloccare i partecipanti. I dirigenti di Ventavia hanno poi interrogato Jackson per aver scattato le foto.


Lo smascheramento precoce e involontario potrebbe essersi verificato su una scala molto più ampia. Secondo il progetto della sperimentazione, il personale non accecato era responsabile della preparazione e della somministrazione del farmaco dello studio (il vaccino della Pfizer o un placebo). Questo doveva essere fatto per preservare la cecità dei partecipanti allo studio e di tutto il personale del sito, compreso il ricercatore principale. Tuttavia, a Ventavia, Jackson ha detto al BMJ che le stampe di conferma dell'assegnazione del farmaco sono state lasciate nelle cartelle dei partecipanti, accessibili al personale in cieco. Come azione correttiva intrapresa a settembre, due mesi dopo il reclutamento del trial e con circa 1000 partecipanti già arruolati, le liste di controllo della qualità sono state aggiornate con istruzioni per il personale di rimuovere le assegnazioni dei farmaci dalle cartelle.


In una registrazione di una riunione alla fine di settembre2020 tra Jackson e due direttori si può sentire un dirigente di Ventavia che spiega che l'azienda non era in grado di quantificare i tipi e il numero di errori che stava trovando quando esaminava i documenti della sperimentazione per il controllo di qualità. "Nella mia mente, è qualcosa di nuovo ogni giorno", dice un dirigente di Ventavia. "Sappiamo che è significativo".


Ventavia non stava tenendo il passo con le richieste di inserimento dei dati, mostra una e-mail inviata da ICON, l'organizzazione di ricerca a contratto con cui Pfizer ha collaborato alla sperimentazione. ICON ha ricordato a Ventavia in una e-mail del settembre 2020: "L'aspettativa per questo studio è che tutte le richieste siano affrontate entro 24 ore". ICON ha poi evidenziato in giallo oltre 100 richieste in sospeso più vecchie di tre giorni. Gli esempi includevano due individui per i quali "Il soggetto ha riportato sintomi/reazioni gravi ... Per il protocollo, i soggetti che sperimentano reazioni locali di grado 3 dovrebbero essere contattati. Si prega di confermare se è stato fatto un CONTATTO NON SEGNALATO e di aggiornare il modulo corrispondente come appropriato". Secondo il protocollo di prova un contatto telefonico avrebbe dovuto avvenire "per accertare ulteriori dettagli e determinare se una visita al sito è clinicamente indicata".


Preoccupazioni per l'ispezione della FDA

I documenti mostrano che i problemi andavano avanti da settimane. In una lista di "punti di azione" fatta circolare tra i leader di Ventavia all'inizio di agosto 2020, poco dopo l'inizio della sperimentazione e prima dell'assunzione di Jackson, un dirigente di Ventavia ha identificato tre membri del personale del sito con cui "Andare oltre la questione del diario elettronico/falsificazione dei dati, ecc." Uno di loro è stato "consigliato verbalmente per il cambiamento dei dati e per non notare l'entrata in ritardo," una nota indica.


In diversi punti durante la riunione di fine settembre Jackson e i dirigenti di Ventavia hanno discusso la possibilità che la FDA si presentasse per un'ispezione (Riquadro 1). "Avremo almeno una sorta di lettera di informazioni, quando la FDA arriverà qui . . conoscerla", ha dichiarato un dirigente.


Riquadro 1

Una storia di supervisione lassista

Quando si tratta della FDA e degli studi clinici, Elizabeth Woeckner, presidente di Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE),[3] dice che la capacità di supervisione dell'agenzia è gravemente sottoutilizzata. Se la FDA riceve un reclamo su una sperimentazione clinica, dice che l'agenzia raramente ha il personale disponibile per presentarsi e ispezionare. E a volte la supervisione avviene troppo tardi.


In un esempio CIRCARE e l'organizzazione americana di difesa dei consumatori Public Citizen, insieme a decine di esperti di salute pubblica, hanno presentato una denuncia dettagliata nel luglio 2018 alla FDA su una sperimentazione clinica che non rispettava i regolamenti per la protezione dei partecipanti umani.[4] Nove mesi dopo, nell'aprile 2019, un investigatore della FDA ha ispezionato il sito clinico. Nel maggio di quest'anno la FDA ha inviato al triallista una lettera di avvertimento che sosteneva molte delle affermazioni contenute nelle denunce. Diceva: "Sembra che non abbiate rispettato i requisiti di legge applicabili e i regolamenti della FDA che regolano la conduzione delle indagini cliniche e la protezione dei soggetti umani".[5]


"C'è solo una completa mancanza di supervisione delle organizzazioni di ricerca a contratto e delle strutture di ricerca clinica indipendenti", dice Jill Fisher, professore di medicina sociale alla University of North Carolina School of Medicine e autore di Medical Research for Hire: The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Trials.


Ventavia e la FDA

Un ex dipendente di Ventavia ha detto a The BMJ che l'azienda era nervosa e si aspettava una verifica federale della sua sperimentazione del vaccino Pfizer.


"Le persone che lavorano nella ricerca clinica sono terrorizzate dai controlli della FDA", ha detto Jill Fisher al BMJ, ma ha aggiunto che l'agenzia raramente fa altro che ispezionare i documenti, di solito mesi dopo la fine della sperimentazione. "Non so perché ne abbiano così paura", ha detto. Ma ha detto di essere sorpresa che l'agenzia non abbia ispezionato Ventavia dopo che un dipendente aveva presentato una denuncia. "Si potrebbe pensare che se c'è un reclamo specifico e credibile, dovrebbero indagare su questo", ha detto Fisher.


Nel 2007 il Department of Health and Human Services' Office of the Inspector General ha pubblicato un rapporto sulla supervisione della FDA sulle sperimentazioni cliniche condotte tra il 2000 e il 2005. Il rapporto ha rilevato che la FDA ha ispezionato solo l'1% dei siti di sperimentazione clinica.[6] Le ispezioni effettuate dal ramo vaccini e biologici della FDA sono diminuite negli ultimi anni, con appena 50 condotte nell'anno fiscale 2020.[7]


La mattina dopo, il 25 settembre 2020, Jackson ha chiamato la FDA per avvertire delle pratiche scorrette nella sperimentazione clinica di Pfizer a Ventavia. Ha poi riferito le sue preoccupazioni in una e-mail all'agenzia. Nel pomeriggio Ventavia ha licenziato la Jackson, ritenuta "non adatta", secondo la sua lettera di separazione.


Jackson ha detto a The BMJ che era la prima volta che era stata licenziata nei suoi 20 anni di carriera nella ricerca.


Preoccupazioni sollevate

Nella sua e-mail del 25 settembre alla FDA Jackson ha scritto che Ventavia aveva arruolato più di 1000 partecipanti in tre siti. La sperimentazione completa (registrata sotto NCT04368728) ha arruolato circa 44 000 partecipanti in 153 siti che includevano numerose aziende commerciali e centri accademici. Ha poi elencato una dozzina di preoccupazioni a cui aveva assistito, tra cui:

  • Partecipanti messi in un corridoio dopo l'iniezione e non monitorati dal personale clinico
  • Mancanza di follow-up tempestivo dei pazienti che hanno sperimentato eventi avversi
  • deviazioni del protocollo non segnalate
  • Vaccini non conservati a temperature adeguate
  • Campioni di laboratorio male etichettati, e
  • Presa di mira del personale di Ventavia per la segnalazione di questi tipi di problemi.

Nel giro di poche ore la Jackson ha ricevuto un'e-mail dalla FDA che la ringraziava per le sue preoccupazioni e la informava che la FDA non poteva commentare nessuna indagine che potesse risultare. Pochi giorni dopo la Jackson ha ricevuto una chiamata da un ispettore della FDA per discutere la sua relazione, ma le è stato detto che non poteva fornire ulteriori informazioni. Non ha sentito più nulla in relazione alla sua relazione.


Nel documento informativo di Pfizer presentato a una riunione del comitato consultivo della FDA tenutasi il 10 dicembre 2020 per discutere la domanda di Pfizer per l'autorizzazione all'uso di emergenza del suo vaccino covid-19, l'azienda non ha fatto alcuna menzione dei problemi nel sito di Ventavia. Il giorno dopo la FDA ha rilasciato l'autorizzazione del vaccino.8


Nell'agosto di quest'anno, dopo la piena approvazione del vaccino della Pfizer, la FDA ha pubblicato un riassunto delle sue ispezioni della sperimentazione pivotal dell'azienda. Nove dei 153 siti della sperimentazione sono stati ispezionati. I siti di Ventavia non erano elencati tra i nove, e nessuna ispezione dei siti in cui sono stati reclutati adulti ha avuto luogo negli otto mesi dopo l'autorizzazione di emergenza del dicembre 2020. Il responsabile delle ispezioni della FDA ha notato che: "La porzione di integrità e verifica dei dati delle ispezioni BIMO [monitoraggio della ricerca biologica] sono state limitate perché lo studio era in corso, e i dati richiesti per la verifica e il confronto non erano ancora disponibili per l'IND [investigational new drug]."


I conti di altri dipendenti

Negli ultimi mesi Jackson si è rimesso in contatto con diversi ex dipendenti di Ventavia che hanno tutti lasciato o sono stati licenziati dall'azienda. Uno di loro era uno dei funzionari che avevano preso parte alla riunione di fine settembre. In un messaggio di testo inviato a giugno l'ex funzionario si è scusato, dicendo che "tutto ciò di cui ti sei lamentato era perfetto".


Due ex dipendenti di Ventavia hanno parlato al BMJ in modo anonimo per paura di rappresaglie e perdita di prospettive di lavoro nella stretta comunità di ricerca. Entrambi hanno confermato ampi aspetti della denuncia di Jackson. Una ha detto di aver lavorato su più di quattro dozzine di studi clinici nella sua carriera, compresi molti grandi studi, ma di non aver mai sperimentato un ambiente di lavoro così "frenetico" come quello di Ventavia nel trial di Pfizer.


"Non ho mai dovuto fare quello che mi hanno chiesto di fare, mai", ha detto a The BMJ. "Sembrava solo qualcosa di un po' diverso dal normale - le cose che erano permesse e previste".


Ha aggiunto che durante il suo periodo a Ventavia l'azienda si aspettava un audit federale, ma questo non è mai arrivato.


Dopo che Jackson ha lasciato l'azienda i problemi sono persistiti a Ventavia, ha detto questa dipendente. In diversi casi Ventavia non aveva abbastanza dipendenti per fare un tampone a tutti i partecipanti alla sperimentazione che riportavano sintomi simili al covid, per testare l'infezione. Il laboratorio ha confermato che il covid-19 sintomatico era l'endpoint primario del trial, ha notato il dipendente. (Un memorandum di revisione della FDA rilasciato nell'agosto di quest'anno afferma che in tutto lo studio i tamponi non sono stati presi da 477 persone con casi sospetti di covid-19 sintomatico).


"Non penso che fossero buoni dati puliti", ha detto l'impiegato dei dati che Ventavia ha generato per la sperimentazione Pfizer. "È un casino pazzesco".


Un secondo dipendente ha anche descritto un ambiente a Ventavia diverso da qualsiasi altro che aveva sperimentato nei suoi 20 anni di ricerca. Ha detto a The BMJ che, poco dopo che Ventavia ha licenziato Jackson, Pfizer è stato notificato di problemi a Ventavia con la sperimentazione del vaccino e che un controllo ha avuto luogo.


Da quando Jackson ha segnalato i problemi con Ventavia alla FDA nel settembre 2020, Pfizer ha assunto Ventavia come subappaltatore di ricerca su altri quattro studi clinici sui vaccini (vaccino covid-19 in bambini e giovani adulti, donne incinte e una dose di richiamo, così come uno studio sul vaccino RSV; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Il comitato consultivo dei Centers for Disease Control and Prevention discuterà la sperimentazione del vaccino pediatrico covid-19 il 2 novembre.


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