Nuova via per regolare i livelli di zucchero nel sangue indipendentemente dall'insulina

 

Nuova via per regolare i livelli di zucchero nel sangue indipendentemente dall'insulina

Un nuovo percorso molecolare controlla il glucosio nel sangue, aggirando l'insulino-resistenza


La scoperta dell'insulina 100 anni fa ha aperto una porta che avrebbe portato vita e speranza a milioni di persone con il diabete. Da allora, l'insulina, prodotta nel pancreas, è stata considerata il mezzo principale per trattare condizioni caratterizzate da un alto livello di zucchero nel sangue (glucosio), come il diabete. Ora, gli scienziati di Salk hanno scoperto una seconda molecola, prodotta nel tessuto grasso, che, come l'insulina, regola anche potentemente e rapidamente la glicemia. La loro scoperta potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie per il trattamento del diabete, e pone anche le basi per promettenti nuove strade nella ricerca sul metabolismo.

Lo studio, che è stato pubblicato su Cell Metabolism il 4 gennaio 2022, mostra che un ormone chiamato FGF1 regola il glucosio nel sangue inibendo la ripartizione del grasso (lipolisi). Come l'insulina, FGF1 controlla la glicemia inibendo la lipolisi, ma i due ormoni lo fanno in modi diversi. È importante notare che questa differenza potrebbe permettere a FGF1 di essere usato per abbassare in modo sicuro e con successo la glicemia nelle persone che soffrono di resistenza all'insulina.

"Trovare un secondo ormone che sopprime la lipolisi e abbassa il glucosio è una svolta scientifica", dice il co-autore senior e professore Ronald Evans, titolare della cattedra March of Dimes in biologia molecolare e dello sviluppo. "Abbiamo identificato un nuovo giocatore nella regolazione della lipolisi dei grassi che ci aiuterà a capire come i negozi di energia sono gestiti nel corpo".

Quando mangiamo, i grassi ricchi di energia e il glucosio entrano nel flusso sanguigno. L'insulina normalmente trasporta questi nutrienti alle cellule dei muscoli e del tessuto adiposo, dove vengono utilizzati immediatamente o immagazzinati per un uso successivo. Nelle persone con resistenza all'insulina, il glucosio non viene rimosso in modo efficiente dal sangue, e una maggiore lipolisi aumenta i livelli di acidi grassi. Questi acidi grassi extra accelerano la produzione di glucosio dal fegato, aggravando i livelli di glucosio già alti. Inoltre, gli acidi grassi si accumulano negli organi, esacerbando l'insulino-resistenza - caratteristiche del diabete e dell'obesità.

In precedenza, il laboratorio ha dimostrato che l'iniezione di FGF1 ha abbassato drasticamente la glicemia nei topi e che il trattamento cronico FGF1 ha alleviato la resistenza all'insulina. Ma come ha funzionato è rimasto un mistero.

Nel lavoro attuale, il team ha studiato i meccanismi dietro questi fenomeni e come erano collegati. In primo luogo, hanno dimostrato che FGF1 sopprime la lipolisi, come fa l'insulina. Poi hanno dimostrato che FGF1 regola la produzione di glucosio nel fegato, come fa l'insulina. Queste somiglianze hanno portato il gruppo a chiedersi se FGF1 e l'insulina utilizzano le stesse vie di segnalazione (comunicazione) per regolare il glucosio nel sangue.

Era già noto che l'insulina sopprime la lipolisi attraverso PDE3B, un enzima che avvia una via di segnalazione, così il team ha testato una serie completa di enzimi simili, con PDE3B in cima alla loro lista. Sono stati sorpresi di scoprire che FGF1 utilizza un percorso diverso - PDE4.

"Questo meccanismo è fondamentalmente un secondo ciclo, con tutti i vantaggi di un percorso parallelo. Nella resistenza all'insulina, la segnalazione dell'insulina è compromessa. Tuttavia, con una cascata di segnalazione diversa, se uno non funziona, l'altro può farlo. In questo modo si ha ancora il controllo della lipolisi e regolazione del glucosio nel sangue", dice il primo autore Gencer Sancar, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio Evans.

Trovare il percorso PDE4 apre nuove opportunità per la scoperta della droga e la ricerca di base focalizzata sulla glicemia alta (iperglicemia) e resistenza all'insulina. Gli scienziati sono ansiosi di studiare la possibilità di modificare FGF1 per migliorare l'attività di PDE4. Un'altra strada è quella di prendere di mira più punti nella via di segnalazione prima che la PDE4 sia attivata.

"La capacità unica di FGF1 di indurre un abbassamento sostenuto del glucosio nei topi diabetici insulino-resistenti è una via terapeutica promettente per i pazienti diabetici. Speriamo che la comprensione di questo percorso porterà a trattamenti migliori per i pazienti diabetici", dice il co-autore senior Michael Downes, uno scienziato senior del laboratorio Evans. "Ora che abbiamo un nuovo percorso, possiamo capire il suo ruolo nell'omeostasi energetica nel corpo e come manipolarlo".

Altri autori includono Sihao Liu, Emanuel Gasser, Jacqueline G. Alvarez, Christopher Moutos, Kyeongkyu Kim, Yuhao Wang, Timothy F. Huddy, Brittany Ross, Yang Dai, David Zepeda, Brett Collins, Emma Tilley, Matthew J. Kolar, Ruth T. Yu, Annette R. Atkins e Alan Saghatelian di Salk; Tim van Zutphen, Theo H. van Dijk e Johan W. Jonker dell'Università di Groningen, nei Paesi Bassi.

La ricerca è stata sostenuta dal National Institutes of Health, la Fondazione Nomis, il March of Dimes, Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Netherlands Organization for Scientific Research, la Fondazione europea per lo studio del diabete e la Swiss National Science Foundation.

Riferimenti:

Gencer Sancar, Sihao Liu, Emanuel Gasser, Jacqueline G. Alvarez, Christopher Moutos, Kyeongkyu Kim, Tim van Zutphen, Yuhao Wang, Timothy F. Huddy, Brittany Ross, Yang Dai, David Zepeda, Brett Collins, Emma Tilley, Matthew J. Kolar, Ruth T. Yu, Annette R. Atkins, Theo H. van Dijk, Alan Saghatelian, Johan W. Jonker, Michael Downes, Ronald M. Evans. FGF1 e insulina controllare la lipolisi da vie convergenti. Metabolismo cellulare, 2022; 34 (1): 171 DOI: 10.1016/j.cmet.2021.12.004

Fonte: salk.edu

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